1963年11月22日，美國前總統約翰甘迺迪攜妻子賈桂琳甘迺迪（娜塔莉波曼 飾）前往德州，為連任競選宣傳卻遭暗殺身亡，第一夫人賈桂琳在身旁目睹丈夫中彈慘狀、血流如注而死。從全世界最具權勢的女人瞬間成為總統遺孀，她不僅得在短時間內強忍悲痛、接受喪夫的事實，還得面對諸多媒體和全國人民的眼光及壓力，更要扛起鞏固亡夫名聲的責任，鼓起勇氣制衡野心勃勃的政治敵手。